Imaginez un petit feu qui se déclare dans un coin de votre cuisine. Avec le bon extincteur, vous pouvez l’arrêter rapidement. Au lieu de cela, le système de gicleurs s’active et inonde toute la maison, transformant un problème bloqué en une panne généralisée.
Les chercheurs affirment que quelque chose de similaire peut se produire dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. Les plaques amyloïdes, amas collants de protéines qui s’accumulent dans le cerveau, sont comme du feu. Les microglies, les cellules immunitaires du cerveau, agissent comme des arroseurs. Leur réponse vise à protéger le cerveau, mais pourrait finir par aggraver la situation.
Une équipe de l’Université du Kentucky a identifié pour la première fois ce processus néfaste et montré un moyen de le bloquer.
Cellules immunitaires cérébrales liées à la perte de sommeil due à la maladie d’Alzheimer
Dans une étude publiée dans la revue Alzheimer et démenceLes chercheurs dirigés par Shannon L. Macauley, PhD, professeur agrégé de physiologie au UK College of Medicine, et Nicholas J. Constantino, PhD, PhD, premier auteur et récent doctorant britannique, ont identifié la microglie comme un facteur clé de la perte de sommeil dans un modèle animal atteint d’Alzheimer.
Lorsque les scientifiques utilisaient des médicaments pour éliminer temporairement la plupart de ces cellules, les animaux dormaient plus de deux heures chaque jour. Les résultats représentent une nouvelle cible pour traiter la maladie, que Macauley a qualifié de « changement de paradigme ».
Les scientifiques pensaient auparavant que l’insomnie liée à la maladie d’Alzheimer était causée par des neurones endommagés ou par la formation de plaques amyloïdes. Les nouvelles découvertes suggèrent que la perturbation pourrait être causée par une réponse immunitaire plus large, similaire à une « réponse de toute la maison ».
“Essentiellement, nous avons montré que les microglies, et non les plaques ou les neurones isolés, provoquent l’insomnie”, a déclaré McAuley. “Les microglies sont les cellules immunitaires qui répondent à la plaque dentaire et déclenchent un processus inflammatoire complexe qui semble maintenir le cerveau éveillé toute la nuit, faisant la fête comme des microglies.”
Surveiller le sommeil et l’activité cérébrale
Pour séparer les changements liés à la maladie d’Alzheimer des changements provoqués par le vieillissement normal, les scientifiques ont étudié deux groupes de souris. Un groupe était génétiquement prédisposé à développer des plaques amyloïdes, tandis que l’autre était constitué de souris « de type sauvage » vieillissant normalement.
Les animaux ont été examinés à l’âge de six mois lorsque les plaques sont apparues, puis à nouveau à 18 mois en cas de maladie avancée.
L’équipe a utilisé plusieurs outils avancés pour suivre avec précision les changements dans le sommeil et l’activité cérébrale. Les souris portaient de petits appareils montés sur la tête qui enregistraient l’électroencéphalogramme (EEG) et l’électromyographie (EMG).
L’EEG capture les schémas d’activité électrique et les oscillations dans les réseaux cérébraux, créant ce qui peut être considéré comme une empreinte électrique du cerveau. L’EMG mesure l’activité musculaire. Ensemble, ces deux méthodes permettent aux chercheurs de déterminer avec précision quand les animaux sont éveillés, endormis profondément ou en train de rêver.
Pour trouver les cellules immunitaires qui avaient « fait la fête toute la nuit », selon Macauley, les chercheurs ont utilisé une technique appelée microscopie à feuille lumineuse. Cette technique utilise un mince plan laser pour exposer les tissus cérébraux, puis créer une image numérique 3D détaillée.
Cette approche a permis à l’équipe de voir pleinement à la fois les plaques amyloïdes et les cellules immunitaires du cerveau.
Supprimer temporairement les microglies
Les chercheurs ont utilisé un médicament appelé Pexidartinib (PLX3397) pour vérifier si les microglies inhibaient le sommeil. Le médicament a été initialement développé pour la recherche sur le cancer et bloque les voies de signalisation dont dépendent les microglies pour leur survie.
Après que les souris aient reçu le médicament pendant 14 jours, environ 87 pour cent des cellules immunitaires du cerveau ont été temporairement détruites. Les chercheurs pourraient déterminer si le sommeil s’améliore en leur absence.
L’équipe a également utilisé une méthode mathématique appelée Oscillations accordables et surfréquence unique pour séparer l’activité électrique du cerveau en deux catégories : l’activité périodique (les ondes rythmiques que nous considérons habituellement comme des ondes cérébrales) et l’activité de surfréquence (bruit électrique).
En utilisant une analogie avec une voiture, les chercheurs ont testé efficacement si le moteur du cerveau tournait à des vitesses inhabituellement élevées, même lorsque les animaux étaient au repos.
La plaque précoce déclenche une privation de sommeil à long terme
Macauley a qualifié les résultats de « excitants et inattendus ». Les résultats ont montré que l’accumulation de plaque dentaire et les troubles du sommeil ne s’aggravaient pas avec une réduction régulière.
“Je pensais que plus la charge de plaque était élevée, plus l’insomnie s’aggraverait”, a déclaré Constantino. “Le sommeil et l’activité EEG corticale ont été perturbés six mois après l’apparition des premières plaques, mais la charge de plaque ne s’est détériorée qu’au bout de 18 mois, malgré le double de la charge de plaque.”
L’équipe a décrit cette tendance comme un effet de plafond. Même si la quantité de plaque dentaire a doublé, la quantité de sommeil perdue est restée la même.
Ce résultat suggère que la première vague d’activité immunitaire induite par les premières plaques pourrait être suffisante pour établir des problèmes de sommeil. Des plaques supplémentaires n’entraînent pas une augmentation proportionnelle des perturbations du sommeil.
La maladie d’Alzheimer vise le sommeil réparateur
Cette étude a permis de distinguer les effets du vieillissement normal de ceux associés à la maladie d’Alzheimer.
Le vieillissement normal réduit le sommeil paradoxal (REM), principalement associé au rêve et à la consolidation de la mémoire. En revanche, la pathologie amyloïde réduit sélectivement le sommeil à mouvements oculaires non rapides (NREM), une étape du sommeil profond réparateur.
“Un sommeil réparateur est essentiel à la récupération physique, à l’apprentissage, à la mémoire et à la détoxification de la journée”, a déclaré McAuley. “Lorsque les patients atteints de la maladie d’Alzheimer manquent cette étape, ils manquent le cycle de nettoyage de base du cerveau, ce qui peut entraîner des dommages supplémentaires.”
Par conséquent, manquer de temps de récupération peut créer un cercle vicieux. Un mauvais sommeil peut réduire la capacité du cerveau à éliminer les déchets, ce qui peut conduire à l’insomnie.
Plus de deux heures de sommeil
Les résultats les plus frappants ont été obtenus après que les chercheurs ont détruit les microglies.
Les souris atteintes de troubles liés à la maladie d’Alzheimer dormaient plus de deux heures par nuit après la destruction de la plupart des cellules immunitaires du cerveau. Ils ont également bénéficié de périodes plus longues de sommeil NREM réparateur, augmentant ainsi leurs chances d’obtenir un sommeil de rêve sain, ce qui contribue à créer de nouveaux souvenirs.
Plus important encore, la quantité de plaques amyloïdes dans le cerveau n’a pas changé, mais s’est améliorée.
Cette découverte suggère que la réponse inflammatoire aux plaques est réversible en cas de privation de sommeil et peut être traitée séparément des plaques.
Cela soulève une question clé pour les recherches futures : la restauration de ce sommeil important chez l’homme contribue-t-elle à interrompre le cycle progressif associé à la maladie d’Alzheimer ?
Une culture de laboratoire collaboratif
Cette découverte est née de l’environnement de recherche du laboratoire de Macauley du département de physiologie du Sanders-Brown Center on Aging. Macauley attribue ces progrès à un « beau partenariat » entre lui-même, ses étudiants et d’autres praticiens.
“J’aime les gens qui prennent des initiatives, qui sont passionnés, curieux et qui travaillent dur pour trouver des réponses”, a déclaré McAuley.
Il encourage ses coéquipiers à « prendre des risques calculés » et garde une citation de Wayne Gretzky dans son bureau : « Vous ratez 100 % des tirs que vous ne prenez pas. »
Constantino, qui a récemment terminé son doctorat au Royaume-Uni, affirme que l’atmosphère lui a donné la confiance nécessaire pour aborder des questions difficiles dans plusieurs disciplines.
“Le Dr Macauley m’a appris à accepter l’incertitude et l’échec comme faisant partie du processus scientifique”, a déclaré Constantino. “Certaines des recherches les plus intéressantes auxquelles j’ai participé ont été réalisées parce que nos hypothèses initiales étaient fausses.”
Lorsque les expériences rencontrent des obstacles, Macauley encourage l’équipe à continuer d’explorer au lieu de s’arrêter.
“Suivez les données, posez de meilleures questions et découvrez ce qui se passe.”
Cette approche a aidé les chercheurs à dépasser la focalisation traditionnelle sur les neurones et à explorer si les microglies pourraient constituer une cible thérapeutique.
L’EEG portable peut aider à la détection précoce
L’objectif plus large de la recherche est de développer des outils abordables et non invasifs pour les personnes touchées par la maladie d’Alzheimer. Les résultats actuels fournissent plusieurs orientations pour les travaux futurs.
Les chercheurs ont identifié des schémas d’activité électrique dans le cerveau qui distinguent les changements liés à la maladie d’Alzheimer du vieillissement normal. Ils pensent que la technologie EEG pourrait éventuellement devenir « un biomarqueur longitudinal de la maladie d’Alzheimer facilement disponible, peu coûteux ».
“Les systèmes EEG portables nous permettent de surveiller les personnes dans leur environnement domestique et de détecter les changements associés à la maladie d’Alzheimer sans avoir besoin d’un test initial coûteux ou invasif”, a déclaré Macauley.
De tels dispositifs pourraient permettre aux cliniques locales du Kentucky de dépister les personnes à risque avant de les obliger à parcourir de longues distances vers de plus grands hôpitaux pour des tests plus spécialisés.
Détend sans enlever les microglies
Le laboratoire de Macauley étudie actuellement des moyens de réduire l’hyperactivité des microglies sans tuer complètement les cellules.
L’équipe teste des médicaments sûrs déjà utilisés, tels que la metformine, un médicament contre le diabète, et le Stiripentol, un médicament anti-épileptique. Les chercheurs veulent déterminer si ces médicaments peuvent réduire la façon dont les microglies traitent l’énergie et réduire leur tendance à devenir hyperactive.
L’espoir est que les cellules immunitaires puissent empêcher le moteur cérébral de fonctionner à plein régime, rétablissant ainsi un sommeil sain et améliorant la qualité de vie des années avant qu’une perte de mémoire importante ne se produise.
“Si nous pouvons cibler ce processus, nous pourrons peut-être améliorer la qualité de vie, l’attention, la cognition et la confusion”, a déclaré McAuley.
Trouver une solution efficace commence par identifier à la fois la source du problème et les bons outils pour le résoudre. L’équipe de Macauley progresse sur les deux fronts.
La recherche publiée dans cette publication a été soutenue par l’Institut national sur le vieillissement des National Institutes of Health sous les récompenses R01AG068330, R01AG093847 et P30AG072946, et par l’Institut national des sciences médicales générales des National Institutes of Health sous les numéros de récompense P30GM127211 et P286M. Le contenu relève de la seule responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les opinions officielles des National Institutes of Health.
Ce travail a été soutenu par une bourse de 287 236 $ de la Fondation Cure Alzheimer.
Ce travail a été soutenu par une bourse de 250 000 $ du Fonds CART (Coins for Alzheimer’s Research Trust).