Les thérapies à base de vitamine D pourraient aider à réparer la barrière protectrice entourant les tumeurs pancréatiques, offrant ainsi une nouvelle stratégie de traitement.
Le cancer du pancréas est difficile à traiter, en partie parce que la tumeur est entourée d’une épaisse barrière protectrice qui bloque les médicaments et supprime la fonction immunitaire. Un petit essai clinique mené par des chercheurs du Dana-Farber Cancer Institute suggère qu’un analogue de la vitamine D approuvé par la FDA pourrait supprimer certaines de ces défenses et rendre les tumeurs plus vulnérables au traitement.
Publié dans Recherche Cancer naturelles patients atteints d’un cancer du pancréas métastatique non traité auparavant ont reçu une chimiothérapie standard avec ou sans paricalcitol, un analogue de la vitamine D déjà approuvé par la FDA pour d’autres maladies. Les chercheurs ont découvert que le paricalcitol oral ou intraveineux était sûr et réduisait l’activité des fibroblastes dans le microenvironnement tumoral, confirmant ainsi les découvertes antérieures du laboratoire de Salk.
Bien que l’essai n’ait pas été conçu pour évaluer les résultats du traitement, les patients ayant reçu du paricalcitol en parallèle d’une chimiothérapie ont présenté un taux de réponse plus élevé et une survie sans progression améliorée à un an. Les chercheurs ont également découvert que les patients dont les tumeurs présentaient une expression élevée du récepteur de la vitamine D avaient la survie globale la plus longue avec le paricalcitol.
“Cette recherche adopte une approche vraiment innovante pour vaincre la résistance au traitement du cancer du pancréas”, a déclaré Ronald Evans, PhD, professeur de biologie moléculaire et développementale à Salk. “En utilisant des analogues de la vitamine D pour engager les systèmes naturels du corps afin de réduire la fibrose et les réponses inflammatoires, nous pourrons peut-être développer d’autres thérapies.”
Comment le récepteur de la vitamine D reprogramme-t-il les fibroblastes ?
Evans a découvert la superfamille des récepteurs nucléaires, un grand groupe de molécules qui comprend le récepteur de la vitamine D. Ces récepteurs répondent à certaines hormones, vitamines et lipides en activant et désactivant les gènes, aidant ainsi à réguler la fonction cellulaire. Environ 13 % des médicaments approuvés par la FDA ciblent aujourd’hui les récepteurs nucléaires.
Evans et ses collègues ont découvert précédemment que le récepteur de la vitamine D régule les fibroblastes dans le sang. foie et pancréas dans les études précliniques. Les fibroblastes sont des cellules du tissu conjonctif qui forment une barrière protectrice autour des tumeurs pancréatiques et d’autres cancers.
Leurs recherches ont montré que le récepteur de la vitamine D est très actif dans une population rare de fibroblastes résidant dans les tissus et joue un rôle important dans le maintien de la stabilité et de la santé des tissus. L’équipe a montré que les analogues synthétiques de la vitamine D, tels que le paricalcitol, conçus pour contrecarrer la dégradation naturelle de la vitamine D par l’organisme, peuvent bloquer la fibrose hépatique et la pancréatite.
Les tumeurs pancréatiques étant caractérisées par une forte réponse fibrotique, les chercheurs ont étudié comment ces composés affectent le microenvironnement tumoral. Dans un modèle de cancer du pancréas, ils ont découvert que les analogues de la vitamine D réduisaient l’activation des fibroblastes associés au cancer et amélioraient la réponse à la chimiothérapie.
Ces découvertes ont permis de développer de nouvelles stratégies pour traiter le cancer du pancréas, en se concentrant sur la reprogrammation de l’environnement favorable qui entoure et protège les cellules tumorales.
Essais cliniques Paricalcitol Plus Chimiothérapie
S’appuyant sur ces travaux, Brian Wolpin, MD, et Kimberly Perez, MD, du Dana-Farber Cancer Institute, en collaboration avec le laboratoire d’Evans, ont mené un essai clinique randomisé axé sur la sécurité des analogues de la vitamine D dans le cancer du pancréas.
L’étude a inclus 36 patients atteints d’un cancer du pancréas non traité auparavant. Les participants ont reçu une chimiothérapie standard (nab-paclitaxel plus gemcitabine) plus un placebo, du paricalcitol intraveineux ou du paricalcitol oral. Le paricalcitol est indiqué dans la prévention et le traitement de l’hyperparathyroïdie secondaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique.
L’objectif principal était de déterminer si le paricalcitol pouvait être associé en toute sécurité à la chimiothérapie. En général, la combinaison de traitements a été bien tolérée. Cinq des 12 patients recevant du paricalcitol oral ont présenté des taux de calcium sérique élevés, mais ces cas ont été traités avec des réductions de dose standard.
Les chercheurs voulaient également déterminer si le paricalcitol provoquait des changements moléculaires ou cellulaires mesurables. Pour étudier cela, ils ont collecté des biopsies tumorales avant et 4 à 6 semaines après le traitement. Les échantillons ont été analysés à l’aide de techniques avancées d’immunofluorescence multiplex et de transcriptomique spatiale pour étudier les changements dans les populations tumorales et cellulaires environnantes.
Modifications du microenvironnement tumoral et infiltration des cellules immunitaires
Les résultats ont montré que le paricalcitol réduisait l’activité des fibroblastes au sein de la tumeur sans réduire le nombre total de fibroblastes. Il a augmenté le nombre de lymphocytes T, des cellules immunitaires souvent éliminées des tumeurs pancréatiques. Ces résultats soutiennent le potentiel du paricalcitol en tant que traitement pour remodeler le microenvironnement tumoral.
Bien que l’essai n’ait pas été conçu pour comparer les résultats des traitements, les chercheurs ont observé des différences significatives entre les groupes. Une réponse partielle est survenue chez 10 des 24 patients (42 %) ayant reçu du paricalcitol, contre un des 12 patients (9 %) ayant reçu le placebo. Cinq patients du groupe paricalcitol étaient sans progression après un an, alors qu’aucun dans le groupe placebo ne l’était.
L’équipe a également constaté des changements significatifs dans les niveaux de récepteurs de vitamine D dans les tumeurs des patients. Une expression plus élevée des récepteurs était associée à de meilleurs résultats. Les patients présentant des taux élevés de récepteurs de vitamine D et ayant reçu du paricalcitol ont eu une réponse plus favorable à la chimiothérapie et ont connu la survie globale la plus longue.
Potentiel des biomarqueurs et orientations thérapeutiques futures
Le cancer du pancréas reste l’un des cancers les plus difficiles à traiter. Bien que la chimiothérapie puisse ralentir la progression de la maladie chez certains patients, les résultats sont généralement médiocres. Les chercheurs pensent que le microenvironnement tumoral joue un rôle important dans la résistance aux traitements. Un tissu conjonctif dense et riche en fibroblastes limite l’administration du médicament et crée un environnement immunosuppresseur autour de la tumeur.
Les résultats soutiennent des essais cliniques plus vastes visant à déterminer si la combinaison d’analogues de la vitamine D avec une chimiothérapie ou d’autres traitements contre le cancer peut améliorer la survie. De futures études examineront si l’expression des récepteurs de la vitamine D avant le traitement peut constituer un biomarqueur fiable pour identifier les patients les plus susceptibles de bénéficier de ces traitements.
“Cette étude constitue une étape importante vers l’utilisation d’analogues de la vitamine D comme thérapie régénérative stromale capable de vaincre la résistance aux thérapies pancréatiques”, a déclaré Perez. “Il s’appuie sur la recherche fondamentale menée à l’Institut Salk et constitue une feuille de route pour les recherches futures qui valideront les résultats précliniques chez les patients et créeront un jour de nouvelles normes de soins.”
Référence : « Gemcitabine et nab-paclitaxel avec ou sans le paricalcitol, agoniste du VDR, dans le cancer du pancréas métastatique : un essai randomisé, multi-bras et progressif » par Kimberly J. Perez, Andressa Diaz Costa, Alexander Jordan, Thomas B. Karasic, Dalia Elganay, Danian Rainzi, Yuyunanzi, Yuyunin. Tan, Sun Chul Hong, Si Wang, Simona Christia, Emma Coleman, Morgan Truitt, Tae Gyu Oh, Hui Zheng, K. Sloane Furniss, Lauren Brace, Alexandra Byrd, Josh Remland, Vasilena Gocheva, Jennifer S. Talappillill, James Andery, Mark Anger et Mark Anger. Giannakis, Kimmy Ng, Douglas A. Rubinson, Benjamin Schlechter, Rishi Surana, Harshabad Singh, Thomas Abrams, Ursina Teitelbaum, Natalia Izgur, Eliezer Allen, Peter S. Winter, Srivatsan Raghavan, Jen Jen Ye, Danielop von Hoff, Evnal Christian Doddle, Danilop von Hoff. O’Dwyer, Andrew Aguirre, Jonathan A. Novak, Brian M. Volpin, 25 mai 2026, Cancer naturel.
DOI : 10.1038/s43018-026-01165-8
Alors que de nombreux essais cliniques dépendent du financement de l’industrie, cette étude a testé une méthode au potentiel limité de gain commercial qui a permis de faire passer les médicaments approuvés par la FDA à une utilisation clinique de routine.
Ce travail a été rendu possible grâce à des agences de subventions fédérales et à des philanthropes privés : États-Unis Instituts nationaux de la santé (subventions K08 CA260442, P30 014195, P01 CA265762, U01 CA210171, P50 CA127003), Stand Up to Cancer-Cancer Research Royaume-Uni-Lustgarten Foundation Superenhancer Dream Team Award, Stand Up to Cancer Research Association-VDRCangar- Agonist Team Award, Dana-Farber Cancer Institute, Hale Family Sleep Center for Recherche sur le cancer glandulaire, programme d’oncologie innovant Claudia Adams Barr, Fondation Lustgarten pour la recherche sur le cancer du pancréas (122215393), Fondation Don et Lorraine Friberg, Fondation David S. Copley, Fondation Paul Pancre Network, Fondation de la famille Cannes Angelcree. Fonds d’effort, Fonds de la famille Wexler, Promises for Purple, Fonds Bob Parsons.
Identifiant ClinicalTrials.gov : NCT03520790.
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