Les chercheurs de Stanford Medicine ont identifié une molécule naturelle capable de supprimer l’appétit et de réduire le poids corporel. Dans les études animales, la molécule évite plusieurs problèmes associés au médicament, notamment les nausées, la constipation et une perte musculaire importante.
La molécule, connue sous le nom de BRP, agit par une voie métabolique différente mais liée pour activer des neurones discrets dans le cerveau. Cette différence pourrait en faire un outil plus précis pour contrôler l’appétit et le poids corporel.
Une approche plus ciblée du contrôle de l’appétit
“Les récepteurs cibles du sémaglutide ne se trouvent pas seulement dans le cerveau, mais également dans l’intestin, le pancréas et d’autres tissus”, a déclaré Katrin Svensson, professeur adjoint de pathologie. “C’est pourquoi Ozempic a des effets étendus, notamment en ralentissant le mouvement des aliments dans le système digestif et en abaissant la glycémie. En revanche, le BRP a un effet spécifique sur l’hypothalamus, qui contrôle l’appétit et le métabolisme.”
L’hypothalamus est une petite zone située au fond du cerveau qui aide à réguler la faim, la température corporelle, la fonction hormonale et l’apport énergétique. Parce que le BRP agit principalement sur cette zone, il affecte l’appétit sans avoir beaucoup d’effets sur les autres parties du corps.
Svensson a fondé la société et prévoit de commencer prochainement des essais cliniques de la molécule chez l’homme.
Svensson est l’auteur principal de l’étude, publiée le 5 mars dans la revue Nature. La scientifique principale de l’étude, Laetitia Coassolo, PhD, est l’auteur principal de l’étude.
L’intelligence artificielle détecte des peptides cachés
La découverte s’est fortement appuyée sur l’intelligence artificielle, qui a permis aux chercheurs d’étudier des protéines appartenant à un groupe appelé prohormones.
Les prohormones sont des molécules précurseurs inactives. Les enzymes ne remplissent leur fonction biologique finale que lorsqu’elles sont décomposées en morceaux plus petits appelés peptides. Certains de ces peptides agissent alors comme des hormones, transmettant des signaux qui affectent le métabolisme, l’appétit et d’autres processus complexes dans le cerveau et le corps.
Une seule prohormone peut être clivée de plusieurs manières pour produire plusieurs peptides. Les véritables hormones peptidiques sont relativement rares et difficiles à trouver biologiquement significatives car elles font partie des nombreux fragments simples formés lors du traitement et de la dégradation des protéines.
Les méthodes de laboratoire traditionnelles peuvent isoler et identifier les peptides, mais le processus peut générer d’énormes quantités de données. Les chercheurs devront peut-être passer au crible des centaines de milliers de molécules pour trouver celles qui ont l’effet le plus efficace.
À la recherche de nouveaux signaux métaboliques
L’équipe s’est concentrée sur une enzyme appelée prohormone convertase 1/3. Cette enzyme clive la prohormone au niveau d’une séquence d’acides aminés spécifique qui a déjà été associée à l’obésité chez l’homme.
L’un des peptides produits par ce processus est le peptide 1 de type glucagon, ou GLP-1. Le GLP-1 aide à réguler la faim et le taux de sucre dans le sang, et le sémaglutide agit en reproduisant ses effets dans l’organisme.
Les chercheurs ont émis l’hypothèse que la même enzyme pourrait produire d’autres peptides affectant l’équilibre énergétique et l’appétit. Elle s’est tournée vers l’intelligence artificielle pour les retrouver.
Prédicteurs peptidiques
Au lieu d’extraire manuellement les protéines et les peptides des tissus et d’utiliser des méthodes telles que la spectrométrie de masse pour identifier un grand nombre de molécules, les chercheurs ont développé un algorithme informatique appelé Peptide Predictor.
Le programme a recherché dans l’ensemble des 20 000 gènes codant pour les protéines humaines les types de sites où les convertisseurs de prohormones coupent généralement les protéines. Les chercheurs ont ensuite limité leur recherche aux gènes qui produisent des protéines sécrétées à l’extérieur de la cellule, une caractéristique commune des hormones, qui contiennent au moins quatre sites de clivage.
Ce processus a réduit le champ à 373 prohormones, donnant à l’équipe un groupe plus gérable à étudier.
“L’algorithme a été la clé de nos découvertes”, a déclaré Svensson.
Peptide Predictor estime que la prohormone convertase 1/3 produit 2683 peptides distincts à partir de ces 373 protéines. Coassolo et Svensson ont ensuite porté leur attention sur la séquence qui pourrait avoir le plus d’impact sur le cerveau.
Ils ont sélectionné 100 peptides, dont le GLP-1, et testé s’ils pouvaient stimuler les cellules de type neurone cultivées en laboratoire.
Un petit peptide à l’impact immense
Comme prévu, le GLP-1 a fortement activé les neurones, multipliant par trois leur activité par rapport aux cellules témoins non traitées.
Chaque peptide beaucoup plus petit a produit une réponse plus spectaculaire. Constitué de seulement 12 acides aminés, il a décuplé l’activité neuronale par rapport au témoin.
Les chercheurs ont nommé le peptide BRP, d’après sa prohormone parente, spécifique neuronale inductible 2 par le BPM/acide rétinoïque, ou BRINP2 (peptide lié à BRINP2).
Les acides aminés sont les éléments de base des protéines et des peptides. La molécule, qui n’en contient que 12, est très petite par rapport à la plupart des protéines complètes, mais BRP a eu la réponse la plus forte lors du premier test cellulaire.
La consommation alimentaire est réduite jusqu’à 50 pour cent
Les chercheurs ont ensuite testé le BRP sur des souris maigres et des mini-porcs (qui reflètent mieux le métabolisme humain et les habitudes alimentaires que les souris).
L’injection intramusculaire avant l’alimentation réduit la consommation de nourriture dans l’heure suivante jusqu’à 50 % chez les deux espèces.
L’équipe a également injecté quotidiennement du BRP à des souris obèses pendant 14 jours. En moyenne, les animaux traités ont perdu 3 grammes de poids corporel, et la quasi-totalité de la réduction concernait la graisse corporelle. Les souris du groupe témoin ont pris environ 3 grammes au cours de la même période.
Les souris traitées présentaient également une tolérance améliorée au glucose et à l’insuline. Ces mesures montrent dans quelle mesure le corps réagit à l’insuline, l’hormone qui aide à réguler la glycémie et à déplacer le glucose du sang vers les cellules.
Il n’y a pas de symptômes spécifiques d’effets secondaires courants
L’analyse comportementale n’a révélé aucune différence significative en termes de locomotion, de consommation d’eau, de comportement anxieux ou de production fécale entre les animaux traités et non traités.
Un manque de changement dans la production de selles, en particulier de sémaglutide, peut ralentir la digestion et provoquer de la constipation. Les chercheurs n’ont pas observé de réaction liée aux nausées ni à une perte musculaire importante associée à certains traitements de perte de poids.
Des mesures supplémentaires de l’activité cérébrale et de l’activité physique ont indiqué que des voies métaboliques et neuronales médiées par le BRP étaient distinctes de celles activées par le GLP-1 ou le sémaglutide.
Ces résultats suggèrent que le BRP pourrait réduire l’appétit par une voie biologique plus centrale, mais les résultats sont encore limités aux animaux.
Questions avant les essais sur l’homme
Les chercheurs travaillent actuellement à identifier les récepteurs de surface cellulaire auxquels le BRP se lie. Les récepteurs sont des structures moléculaires qui reçoivent des signaux provenant d’hormones, de médicaments et d’autres messagers chimiques. Déterminer les récepteurs utilisés par BRP pourrait aider les scientifiques à comprendre exactement comment le peptide modifie l’appétit et le métabolisme.
L’équipe souhaite également retracer la séquence complète des événements qui se produiront une fois que BRP aura atteint son objectif.
Un autre défi est le temps. Les petits peptides sont généralement rapidement décomposés dans l’organisme, ce qui réduit leur efficacité. Les chercheurs étudient des moyens de prolonger l’action du BRP et, s’il fonctionne chez les humains, il pourrait être administré selon un calendrier plus pratique.
“Le manque de médicaments efficaces pour traiter l’obésité chez les humains constitue un problème depuis des décennies”, explique Svensson. “Rien que nous avons testé auparavant n’a comparé la capacité du sémaglutide à réduire l’appétit et le poids corporel. Nous sommes très impatients de voir s’il est sûr et efficace chez l’homme.”
Chercheurs de l’Université de Californie à Berkeley ; Université du Minnesota ; L’Université de la Colombie-Britannique a contribué à ces travaux.
La recherche a été soutenue par les National Institutes of Health (subventions R01DK125260, P30DK116074, K99AR081618 et GM113854), le programme de recherche translationnelle SPARK de Stanford Bio-X, le Stanford Maternal and Child Health Research Institute, la Stanford Medical Association, l’American Heart Association, la Fondation A. Carlsberg, la Wu Cai Human Performance Association.
Svensson et Coassolo sont co-inventeurs du brevet des peptides BRP contre les troubles métaboliques. Svensson est le fondateur de Merrifield Therapeutics.