Les scientifiques découvrent des centaines de modèles d’ADN génétique qui défient la génétique mendélienne classique

Depuis plus d’un siècle, l’hérédité est caractérisée par la logique ordonnée des plants de pois mendéliens : les traits sont transmis du parent à la progéniture selon des règles génétiques fixes. Mais de nouvelles recherches chez la souris montrent que les signatures chimiques intégrées dans l’ADN défient parfois ces règles, laissant apparaître des effets héréditaires que la génétique standard ne peut pas expliquer pleinement.

Cela ne veut pas dire que les lois fondamentales de la génétique soient soudainement obsolètes. Cela signifie qu’ils ne racontent peut-être pas toute l’histoire. Dans ce cas, les chercheurs ont découvert que la méthylation de l’ADN, une étiquette chimique qui peut activer et désactiver les gènes sans modifier la séquence d’ADN elle-même, est parfois transmise de génération en génération d’une manière qui ne suit pas les modèles classiques de dominance, de récessivité et de contribution parentale.

En étudiant trois générations de souris, l’équipe a découvert 522 cas dans lesquels la méthylation génétique de chromosomes non sexuels violait les règles mendéliennes. Ces cas représentent environ 7 % du patrimoine épigénétique observé, une proportion suffisamment importante pour montrer que ces exceptions ne sont pas de simples curiosités biologiques.

“Les modèles non mendéliens d’héritage épigénétique pourraient constituer un moyen plus rapide d’acquérir des traits divers ou nouveaux que les modifications de la séquence du génome”, déclare Andrew Feinberg, professeur émérite de Bloomberg. Université Johns Hopkins co-directeur de recherche.

Publié dans Recherche Génétique naturellecomplique une idée de longue date dans les sciences biologiques : selon laquelle l’hérédité est déterminée non seulement par des séquences d’ADN, mais également par des marqueurs chimiques qui peuvent influencer le fonctionnement des gènes.

Les lois mendéliennes déterminent comment les variantes génétiques, appelées allèles, sont transmises du parent à la progéniture. Un allèle provient de chaque parent, et l’interaction entre ces variantes permet de déterminer quels traits apparaissent. Ce système fonctionne bien pour la majorité des caractères héréditaires car il oriente la génétique de génération en génération.

Mais l’épigénétique ajoute une autre couche. La méthylation de l’ADN ne réécrit pas le code d’un gène, mais elle affecte si un gène est actif ou silencieux. Il a déjà été démontré que certaines formes d’héritage épigénétique défient les attentes standards. Par exemple, l’empreinte génomique peut faire taire un allèle selon qu’il est hérité de la mère ou du père, plutôt que selon qu’il est dominant ou récessif.

Une nouvelle étude a trouvé un exemple familier imprimermais plusieurs modèles d’héritage qu’il était plus difficile de classer dans les catégories conventionnelles. Certains étaient contrôlés par une variation génétique proche, tandis que d’autres semblaient être façonnés par des effets régulateurs distants ou des interactions entre allèles appariés.

Pour résoudre ce problème, les chercheurs ont étudié deux souches de souris consanguines génétiquement distinctes issues d’un croisement collaboratif conçu pour acquérir une diversité génétique. Ils ont examiné la méthylation dans le foie et les tissus musculaires de 26 souris de la génération parentale, 34 de la génération F1 et 19 de la génération F2.

À l’aide du séquençage Oxford Nanopore à lecture longue, l’équipe a mesuré la séquence d’ADN et la méthylation sur des molécules d’ADN de même longueur. Ceci était important car cela nous permettait de savoir quelles marques de méthylation appartenaient à quels allèles, un niveau de précision que les méthodes à lecture courte manquent souvent.

La plupart des modèles de transmission découverts par l’équipe étaient toujours cohérents avec la génétique conventionnelle. En fait, la plus grande classe comprend 7 081 régions génomiques où la méthylation est contrôlée par une variation génétique proche, connue sous le nom de locus de traits quantitatifs de méthylation agissant en cis, ou meQTL.

Mais les résultats les plus intéressants sont venus des exceptions.

Les scientifiques ont trouvé 54 exemples de ce qu’ils ont qualifié d’inattendu modèles de transmission épigénétiquecas dans lesquels la progéniture présentait un modèle de méthylation non observé chez aucun des parents. Dans un scénario dramatique, deux souris sans méthylation sur un allèle peuvent produire une progéniture avec méthylation sur les deux allèles.

“La méthylation semble sortir de nulle part”, a déclaré Feinberg.

De tels résultats suggèrent un mécanisme permettant de créer une diversité biologique sans modifier la séquence d’ADN. De tels modèles pourraient aider à expliquer des traits génétiques déroutants, tels qu’une pénétrance incomplète, des maladies familiales inhabituelles et des traits provoqués par des influences environnementales, ont indiqué les auteurs.

Ils ont également identifié au moins 51 régions sous le contrôle de meQTL distants agissant en trans, dans lesquelles les facteurs affectant la méthylation semblent être éloignés de la région d’ADN affectée. Des états de méthylation dominants ou mixtes ont été observés dans d’autres régions, incompatibles avec les attentes mendéliennes standard.

L’une des découvertes les plus inhabituelles de l’étude était la preuve d’une paramutation naturelle chez les mammifères.

La paramutation est une forme d’héritage dans laquelle le statut de méthylation d’un allèle modifie le statut de méthylation de son partenaire. Cela a été rapporté chez des plantes, des mouches et des souris modifiées ou transgéniques, mais il ne s’agit pas d’un exemple naturel du génome des mammifères.

Le cas le plus évident concernait les gènes Capn11il aide à réguler le développement normal des spermatozoïdes. Chez l’homme, elle est associée à une expression altérée de gènes apparentés infertilité et des anomalies du sperme.

“C’est presque comme si la méthylation s’était déplacée vers un allèle différent”, a déclaré Feinberg.

L’équipe a également trouvé deux exemples hautement probables de paramutation impliquant des éléments IAP, un type de séquence rétrovirale endogène dans le génome. Ces éléments répétitifs sont déjà connus pour être sensibles au contrôle épigénétique et, dans certains cas, aux influences environnementales. Leur présence dans ces régions suggère qu’ils pourraient contribuer à orienter certains des modèles de transmission non mendéliens observés par les chercheurs.

Ceci est important car cela montre un système non seulement plus flexible que la génétique classique, mais également plus réactif aux pressions externes. Feinberg a noté que les effets épigénétiques sur le génome sont liés stress environnementalblessures et régime alimentaire.

La recherche n’a pas renversé Mendel. Au lieu de cela, il élargit l’image biologique qui l’entoure.

Pour de nombreux traits héréditaires, la génétique standard est à l’œuvre. Mais les nouvelles découvertes suggèrent que si les chercheurs se concentrent uniquement sur les séquences d’ADN, ils risquent de passer à côté d’une partie importante de la façon dont les traits, le risque de maladie et l’activité des gènes se déroulent dans les familles.

L’auteur correspondant Kasper Hansen, professeur de biostatistique à Johns Hopkins, a déclaré que les résultats pourraient pousser le domaine vers une vision plus unifiée. “Ce travail convaincra les scientifiques d’intégrer à la fois la génomique et l’épigénomique pour acquérir une compréhension complète de la manière dont les traits qui causent des maladies et des états de santé sont hérités”, a-t-il déclaré.

L’équipe a également lié certains modèles de méthylation expression génique. Ils ont identifié 700 gènes présentant à la fois une régulation agissant en cis de la méthylation de l’ADN et de l’expression des gènes, ainsi que des ensembles plus petits associés à des modèles de méthylation agissant en trans, dominants, émergents, à empreinte et spécifiques au sexe. Cela ne prouve pas que chaque marque de méthylation héréditaire modifie les traits, mais au moins certaines d’entre elles ont de réels effets biologiques.

Il y a aussi des limites au travail. Il n’a étudié que deux souches de souris, seulement deux tissus et uniquement des animaux élevés dans des conditions stables. Les auteurs affirment que des études plus vastes impliquant davantage de tissus, d’environnements et donc de données humaines révéleront des modèles de transmission de plus en plus complexes.

Les résultats donnent aux généticiens une autre raison de regarder au-delà des seules séquences d’ADN lorsque les modèles familiaux n’ont pas de sens.

Si similaire modèles d’héritage Parce qu’ils existent chez les humains, cela peut aider à expliquer pourquoi certaines maladies et certains symptômes apparaissent d’une manière que les tests génétiques standards ne permettraient pas de prédire.

Ces travaux laissent entrevoir un avenir dans lequel les chercheurs combineront plus systématiquement les analyses génomiques et épigénomiques pour étudier le risque de maladie, les influences environnementales et les conditions génétiques qui ne suivent pas une lignée mendélienne pure.